It-tixjiħ jista 'jwassal għat-tnaqqis tal-adattabilità taċ-ċelloli u t-telf tal-funzjoni ottimali tal-proteina. Ħafna mard relatat mal-età, inkluż il-marda ta' Alzheimer u l-marda ta' Parkinson, huwa kkawżat mill-aggregazzjoni tal-proteini, li hija r-riżultat ta' żbalji li jintwew mill-proteini. Madankollu, il-mekkaniżmu tat-tixjiħ li jwassal għall-aggregazzjoni tal-proteini għadu fil-biċċa l-kbira kaxxa sewda. Fi studju ġdid ippubblikat reċentement fil-ġurnal Natura, riċerkaturi fl-Università ta 'Stanford jattribwixxu l-problema għall-fatt li l-mekkaniżmu għall-produzzjoni ta' proteini ġodda huwa indebolit mill-età.
L-istudju ġie ppubblikat fil-ġurnal Natura (l-aħħar fattur ta 'influwenza: 49.962) fid-19 ta' Jannar, 2022
Biex tissolva din il-problema, riċerkaturi fil-laboratorju ta' Judith Frydman, president ta' Donald Kennedy tal-Akkademja tal-Istudji Umanistiċi fl-Università ta' Stanford, iffokaw fuq kif l-età taffettwa l-funzjoni tar-ribosomi. Ir-ribosomi huma magni ċellulari responsabbli għat-trasformazzjoni tal-messaġġier RNA fi proteini. Huma użaw żewġ mudelli rikonoxxuti ta 'tixjiħ uman, ħmira u nematodi. Billi jikkombinaw dejta sperimentali u komputazzjonali, huma sabu li l-funzjoni tar-ribosomi ddegradat mal-età. Biż-żieda fl-età, it-tagħbija ta 'proteini difettużi tiżdied, li tagħmel il-mekkaniżmu ta' protezzjoni kontra l-falliment tal-kontroll tal-kwalità li jipprevjeni l-aggregazzjoni tal-proteina ineffettiva.
"Diġà nafu li l-aggregazzjoni tal-proteini bl-età hija problema assoċjata ma 'ħafna mard." "Studju fil-fond tal-bijoloġija bażika ta' dan il-mard u l-mekkaniżmi li jwasslu għalihom jistgħu jgħinuna nieħdu deċiżjonijiet aħjar dwar liema trattamenti jistgħu jkunu effettivi qabel ma nittestjawhom," qal Kevin Stein, l-ewwel awtur tal-karta u eks studjuż postdottorali fil-laboratorju Frydman
Perjodu fraġli
Meta jintlewew b'mod korrett, il-proteini jwettqu l-funzjonijiet tagħhom u jibqgħu jinħallu fl-ambjent ċellulari. B' kuntrast, proteini mitwew ħażin ma jaħdmux kif suppost u għandhom it- tendenza li jaderixxu ma ' xulxin u ma ' proteini oħra, jimblokkaw il- proċessi ċellulari u jipproduċu aggregati tossiċi. L-aggregazzjoni tal-proteini hija assoċjata b'mod ċar ma 'varjetà ta' mard relatat mat-tixjiħ, inkluż il-marda ta 'Alzheimer, il-marda ta' Parkinson, id-dimenzja frontotemporali, il-marda ta 'Huntington u l-als (sklerożi laterali amijotrofika)
Sabiex tiġi evitata l-produzzjoni kontinwa ta' proteini mitwew ħażin, iċ-ċelloli għandhom mekkaniżmu speċjali ta' "kontroll tal-kwalità" biex jiffissaw jew jiddegradaw proteini mitwew ħażin. Studji preċedenti wrew li difetti f'dawn il-proċessi jistgħu jwasslu għal polimerizzazzjoni. Dan l-istudju huwa l-ewwel wieħed li juri li difetti li jintwew fit-tixjiħ jibdew kmieni fil-vjaġġ tal-proteina, meta kien magħmul minn ribosomi. Peress li r-ribosomi kontinwament jipproduċu ammonti kbar ta 'proteini, dawn id-difetti jistgħu jwasslu għal ballun tas-silġ sussegwenti bħall-progressjoni ta' disfunzjoni.
"Wieħed mill-aktar perjodi vulnerabbli u kritiċi tal-ħajja tal-proteini - huwa l-aktar suxxettibbli għal żfin - huwa meta jsir," qal Frydman, professur tal-bijoloġija u l-ġenetika
L-ewwel, ir-riċerkaturi użaw teknika msejħa tfassil ta 'profili ribosome, li tippermettilhom jaraw b'mod preċiż kif ir-ribosomi jimxu fuq messaġġier RNA waqt it-traduzzjoni. Ir-riċerkaturi ġabru data dwar il-ġeni kollha tradotti f'elegans u ħmira żgħar u qodma tal-Caenorhabditis. Huma nnutaw li f'ċelloli anzjani, ir-ribosomi perjodikament jimxu aktar bil-mod u huma aktar probabbli li jistaġnaw u jaħbtu ma 'xulxin. Kif mistenni, ir-riċerkaturi sabu li t-tnaqqis fil-prestazzjoni xierqa tar-ribosoma kien konsistenti maż-żieda fl-aggregazzjoni dipendenti li qed tixjieħ ta' proteini mitwew ħażin. Għarfien importanti huwa li ż-żieda fl-istaġnar u l-iżvilupp ħażin tegħleb l-assigurazzjoni tal-falliment tal-kontroll tal-kwalità tat-tindif u t-tneħħija taċ-ċelloli.
"Hemm żewġ sitwazzjonijiet fejn ix-xjuħija twassal għal żieda fl-istaġnar u żieda fil-kolliżjonijiet ribosomali, iżda ċ-ċellola titlef ix-xibka ta' sikurezza tagħha," spjega Stein.
Fl-esperimenti ta 'segwitu ta' dud onlajn, ir-riċerkaturi sabu li anke jekk il-proporzjon globali ta 'proteini manifatturati ġodda b'bidliet fit-traduzzjoni matul ix-xjuħija huwa baxx ħafna (~ 10%), dan l-effett żgħir għadu biżżejjed biex jaqbeż is-sistema ta' kontroll tal-kwalità u jiskatta polimerizzazzjoni maġġuri, li tista 'teqred ħafna komponenti jew proċessi ċellulari differenti.
"Kull ċellola normalment tipproduċi miljuni ta' dawn il-proteini tradotti ġodda," qal Frydman. "Għalhekk, bl-età, bidliet żgħar fl-effiċjenza li jintwew se jeskalaw f'ċirku vizzjuż, li fih id-difetti fit-traduzzjoni jwasslu għal tagħbija żejda tas-sistema, li tirriżulta fiż-żieda tal-aggregati tal-proteini bl-età, li huma nfushom tossiċi."
Biex l-affarijiet imorru għall-agħar, permezz ta' aktar esperimenti bil-ħmira u l-elegans tal-Caenorhabditis, ir-riċerkaturi juru li dawn il-problemi jaffettwaw il-proteini użati miċ-ċelloli biex jgħinu jittraduċu u jikkoreġu problemi ta' żnied.
Miljuni ta 'mistoqsijiet
Għalkemm dan l-istudju jiżvela xi għarfien interessanti dwar il-mekkaniżmu tat-tixjiħ għall-ewwel darba, jispira ħafna mistoqsijiet fil-futur. Forsi l-iktar waħda urġenti: għaliex ix-xjuħija taffettwa r-ribosomi? Barra minn hekk, x'jista' jsir?
Minħabba x-xebh bejn it-tixjiħ fil-ħmira, il-Caenorhabditis elegans u organiżmi oħra, ir-riċerkaturi huma ottimisti li s-sejbiet tagħhom se jiġu tradotti wkoll f'applikazzjonijiet umani. Direzzjoni waħda ta' ħidma futura hija li jiġi applikat l-għarfien ta' dan l-istudju għall-iżvilupp ta' trattamenti possibbli għal mard relatat mal-età assoċjat mal-aggregazzjoni tal-proteini. Interessanti, dan l-istudju juri li l-analiżi tal-mutazzjoni tal-ħajja estiża tista '"tirrestawra" l-funzjoni ribosomali tal-ħmira li qed tixjieħ.
"Dan huwa biss il-bidu ta' futur affaxxinanti ħafna," qal FabI á n Morales Polanco, koawtur tal-istudju u studjuż postdottorali fil-laboratorju Frydman. "Aħna stabbilixxejna preċedent għal affarijiet ġodda, u mbagħad se jkun hemm miljuni ta' problemi - u possibilment mijiet ta' karti."
